Ictus ischemico della circolazione anteriore |CND

2022-05-14 17:11:51 By : Mr. Arthur Li

Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaDalla presentazione alla prima decisione editoriale.Dall'accettazione editoriale alla pubblicazione.La suddetta percentuale di manoscritti è stata respinta negli ultimi 12 mesi.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via email.Torna a Diari » Malattie e cure neuropsichiatriche » Volume 18Livello di glucosio nel sangue a digiuno ed esito clinico nella circolazione anteriore Ictus ischemico di diversi gruppi di età dopo trattamento endovascolareAutori Yuan L , Sun Y , Huang X , Xu X, Xu J, Xu Y, Yang Q, Zhu Y, Zhou ZPubblicato il 18 marzo 2022 Volume 2022:18 Pagine 575—583DOI https://doi.org/10.2147/NDT.S351725Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Dr Yuping NingLili Yuan,* Yi Sun,* Xianjun Huang, Xiangjun Xu, Junfeng Xu, Youqing Xu, Qian Yang, Yujuan Zhu, Dipartimento di Neurologia di Zhiming Zhou, Il Primo Ospedale Affiliato del Wannan Medical College, Wuhu, Provincia di Anhui, Repubblica Popolare Cinese *Questi autori hanno contribuito in egual modo a questo lavoro Corrispondenza: Yujuan Zhu;Zhiming Zhou, Dipartimento di Neurologia, Il Primo Ospedale Affiliato del Wannan Medical College, Wuhu, Provincia di Anhui, 241000, Repubblica Popolare Cinese, Email [email protected];[email protected] Obiettivo: Abbiamo mirato ad analizzare l'associazione tra il livello di glucosio nel sangue a digiuno (FBG) e l'esito funzionale a 3 mesi nell'ictus ischemico della circolazione anteriore in diversi gruppi di età dopo il trattamento endovascolare (EVT).Metodi: Abbiamo analizzato retrospettivamente i pazienti consecutivi con ictus ischemico acuto (AIS) che hanno ricevuto EVT dal nostro dipartimento tra luglio 2015 e marzo 2021. I pazienti sono stati classificati nei gruppi più anziani (≥ 60 anni) e più giovani (< 60 anni) e pazienti in ciascun gruppo di età sono stati dicotomizzati in esiti favorevoli e sfavorevoli secondo il punteggio della Rankin Scale (mRS) modificato a 3 mesi.RISULTATI: Nel nostro studio sono stati inclusi un totale di 504 pazienti (286 maschi e 218 femmine).Trecentonovantadue pazienti (77,8%) appartenevano al gruppo di età ≥ 60 anni e 112 (22,2%) appartenevano al gruppo di età < 60 anni.Alla fine dello studio, 222 (56,6%) pazienti hanno sviluppato esiti sfavorevoli nel gruppo più anziano e 31 (27,7%) hanno mostrato esiti sfavorevoli nel gruppo più giovane.Il livello di FBG dei pazienti più giovani era significativamente inferiore a quello dei pazienti più anziani.Nel gruppo più anziano, il livello di FBG prediceva in modo indipendente un esito clinico sfavorevole a 3 mesi con un odds ratio di 1,242 (intervallo di confidenza al 95%, 1,096–1,407; p = 0,001).Tuttavia, l'associazione non è stata trovata nel gruppo più giovane (p = 0,376).Conclusione: un livello più elevato di FBG è un fattore di rischio indipendente per esito sfavorevole a 3 mesi nei pazienti con AIS di età ≥ 60 anni che hanno ricevuto EVT, ma non è stato osservato alcun effetto simile nel gruppo di età < 60 anni.Parole chiave: glicemia a digiuno, iperglicemia, ictus ischemico acuto, trattamento endovascolare, esitoL'ictus ischemico acuto (AIS) è un importante problema di salute pubblica a causa degli alti tassi di mortalità e disabilità in Cina,1,2 con un aumento del numero di pazienti più giovani con ictus.3 Il trattamento endovascolare (EVT) è considerato un trattamento efficace per ictus emergente da occlusione di grandi vasi nella circolazione anteriore.4 Precedenti studi clinici dimostrano che l'ammissione e l'iperglicemia a digiuno sono associati a risultati funzionali più poveri nei pazienti con AIS che ricevono EVT.5–7 Sono stati proposti i possibili meccanismi per spiegare la relazione tra iperglicemia e sfavorevole esiti a seguito di ictus ischemico, tra cui barriera ematoencefalica ridotta, microvascolarizzazione cerebrale disordinata, aumento delle risposte infiammatorie e danno da riperfusione aggravato.8-11Alcuni studiosi hanno proposto che la glicemia al ricovero sia influenzata da diversi stati fisiologici, come l'alimentazione o l'uso di agenti ipoglicemizzanti prima dell'ictus.12 La glicemia a digiuno (FBG) può essere più affidabile nella valutazione del metabolismo del glucosio e nel predire gli esiti a 90 giorni meglio di glicemia al ricovero in pazienti con AIS.Lo studio di Cao et al dimostra che l'FBG è un potente predittore correlato alla prognosi dell'AIS trattata con trombolisi endovenosa, indipendentemente dal sangue di ammissione-glucosio.12 La coorte pre-trial MR CLEAN mostra che l'FBG alterato (>5,5 mmol/L) nella prima settimana di ricovero è associato a scarso esito funzionale alla dimissione dopo EVT di ictus ischemico.7 Uno studio recente rileva che l'iperglicemia a digiuno il giorno successivo dopo EVT in pazienti con AIS è un fattore di rischio indipendente per esito sfavorevole.6Tuttavia, studi precedenti non raggruppano i pazienti con ictus in base all'età per esplorare la relazione tra FBG e la prognosi di AIS sottoposti a EVT.L'età può influenzare il rischio di ictus e il metabolismo del glucosio.13-16 Per quanto riguarda la sensibilità all'insulina e l'efficacia del glucosio, è stata segnalata una riduzione o nessun cambiamento in soggetti sani con età crescente.17,18 Ci siamo chiesti se FBG predicesse gli esiti dell'AIS trattati con EVT in pazienti più giovani o più anziani.Pertanto, il nostro studio mira a studiare l'associazione tra il livello di FBG e l'esito clinico nell'ictus ischemico della circolazione anteriore di diversi gruppi di età dopo EVT.Abbiamo esaminato retrospettivamente i pazienti consecutivi con ictus del circolo anteriore acuto che hanno ricevuto EVT tra luglio 2015 e marzo 2021 presso il nostro dipartimento.Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico del Primo Ospedale Affiliato del Wannan Medical College (201900039).A causa della natura retrospettiva, il consenso del paziente è stato revocato.I pazienti sono stati inclusi se soddisfacevano i seguenti criteri: (1) età ≥18 anni;(2) punteggio Rankin Scale (mRS) modificato prima dell'ictus <2;(3) l'occlusione dell'arteria carotide interna (ICA) o MCA è stata confermata da angiografia tomografica computerizzata/angiografia a risonanza magnetica/angiografia a sottrazione digitale (DSA);e (4) pazienti sottoposti a EVT.Il diagramma di flusso dell'inclusione della popolazione in studio è mostrato nella Figura 1.Figura 1 Diagramma di flusso di inclusione.Le informazioni cliniche su dati demografici, anamnesi (ipertensione, diabete mellito e fibrillazione atriale), il Trial of ORG 10.172 nella classificazione Acute Stroke Treatment (TOAST), punteggio di base della National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), punteggio di base di Alberta Stroke Programma Sono stati raccolti il ​​punteggio della tomografia computerizzata precoce (ASPECT), le variabili perioperatorie (tempo dall'inizio dell'ictus alla puntura [OTP], la circolazione collaterale e lo stato di ricanalizzazione) e l'esito funzionale post-ictus.La classificazione TOAST è stata utilizzata per identificare i sottotipi di ictus ischemico in base alla loro eziologia.I punteggi NIHSS e ASPECT sono stati utilizzati rispettivamente per valutare la gravità dell'ictus e il cambiamento ischemico precoce al momento del ricovero.La circolazione collaterale è stata valutata in base all'opacizzazione con contrasto retrogrado dei vasi all'interno dell'area occlusa su immagini DSA ritardate e classificata secondo i criteri come segue: grado 0 (nessuna ricostituzione nell'area occlusa o i collaterali hanno raggiunto meno di 1/3 dell'area occlusa ), grado 1 (le garanzie hanno raggiunto meno di 2/3 dell'area occlusa), grado 2 (le garanzie hanno raggiunto più di 2/3 dell'area occlusa).La scarsa circolazione collaterale è stata definita come grado 0 o 1 e la buona circolazione collaterale è stata definita come grado 2. Lo stato di ricanalizzazione dopo EVT è stato valutato in base alla classificazione modificata della trombolisi nell'infarto cerebrale (mTICI).La ricanalizzazione non riuscita è stata definita come un punteggio mTICI compreso tra 0 e 2a e la ricanalizzazione riuscita è stata definita come un punteggio mTICI compreso tra 2b e 3. L'esito clinico dei pazienti è stato determinato dall'mRS a 3 mesi dall'ictus.Il punteggio mRS ≤2 è stato definito come esito favorevole e il punteggio mRS ≥3 è stato definito come esito sfavorevole.I campioni di sangue sono stati prelevati dagli infermieri il giorno successivo dopo l'EVT e il digiuno notturno e l'FBG è stato esaminato utilizzando il metodo della glucosio ossidasi nel reparto di laboratorio.Il livello normale di FBG è stato definito come 3,9–6,1mmol/L.Pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS) versione 22.0 è stato utilizzato per tutte le analisi statistiche.I pazienti sono stati classificati nei gruppi più anziani (≥60 anni) e più giovani (<60 anni) e i pazienti in ciascun gruppo di età sono stati dicotomizzati in risultati favorevoli (punteggio mRS 0–2) rispetto a sfavorevoli (punteggio mRS 3–6) secondo il punteggio mRS a 3 mesi.Le variabili continue normalmente distribuite sono state presentate come media ± deviazione standard (DS) e le variabili continue non normalmente distribuite sono state presentate come mediana (intervallo interquartile [IQR]).Il confronto delle variabili tra i gruppi è stato effettuato utilizzando test t, test non parametrici, test del chi quadrato o test esatti di Fisher, a seconda dei casi.La regressione logistica binaria multivariata è stata utilizzata per calcolare gli Odds Ratio (OR) e gli intervalli di confidenza al 95% (CI) per l'associazione tra esiti sfavorevoli e le variabili con p <0,05 dall'analisi univariata.È stata eseguita un'analisi della curva caratteristica operativa del ricevitore tra FBG e esito sfavorevole nel gruppo di età ≥60 anni.Un totale di 504 pazienti (286 maschi e 218 femmine) sono stati inclusi nel nostro studio.Trecentonovantadue pazienti (77,8%) appartenevano al gruppo di età ≥60 anni e 112 (22,2%) appartenevano al gruppo di età <60 anni.Alla fine dello studio, 222 (56,6%) pazienti hanno sviluppato esiti sfavorevoli nel gruppo più anziano e 31 (27,7%) hanno mostrato esiti sfavorevoli nel gruppo più giovane.Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti (totali e stratificate per fascia di età) sono riassunte nella Tabella 1.Tabella 1 I dati demografici e clinici per fasce di etàTabella 1 I dati demografici e clinici per fasce di etàNel gruppo più giovane (<60 anni), c'era una differenza significativa tra i pazienti con esito sfavorevole e favorevole nella classificazione TOAST (aterosclerosi delle grandi arterie, 32,3% vs 54,3%; cardioembolico, 41,9% vs 19,8%; indeterminato o altri, 25,8% vs 25,9%; p = 0,038) e sito di occlusione (ICA, 61,3% vs 30,9%; MCA 38,7% vs 69,1%; p = 0,003).I pazienti con esito sfavorevole avevano un punteggio NIHSS basale più alto (16,00 [12,00–20,00] vs 13,00 [10,00–16,00], p = 0,006), un punteggio ASPECT basale più basso (8,00 [7,00–9,00] vs 9,00 [8,00–10,00], p = 0,001), maggiore prevalenza di scarsa circolazione collaterale (grado 0, 22,6% vs 6,2%; grado 1, 48,4% vs 17,3%; grado 2, 29,0% vs 76,5%; p < 0,001), tasso più basso di ricanalizzazione riuscita ( 67,7% vs 90,1%; p = 0,004) e un livello più alto di FBG (6,06 [5,13–9,02] vs 5,39 [4,83–6,58], p = 0,016) rispetto a quelli con esito favorevole (Tabella 2).Tabella 2 Confronto delle caratteristiche cliniche in soggetti con esito favorevole e sfavorevole dei diversi gruppi di etàTabella 2 Confronto delle caratteristiche cliniche in soggetti con esito favorevole e sfavorevole dei diversi gruppi di etàL'analisi di regressione logistica multivariata tra le variabili (p < 0,05) e gli esiti funzionali a 3 mesi nel gruppo più giovane è elencata nella Tabella 3. L'FBG non era associato in modo indipendente all'esito dopo aver aggiustato la classificazione di Toast, il sito di occlusione, il punteggio NIHSS al basale, il punteggio ASPECT, il collaterale circolazione e ricanalizzazione riuscita (OR 1,106, IC 95% 0,884–1,384, p = 0,376).Tabella 3 Regressione logistica multivariata per esito sfavorevole a 90 giorni nel gruppo di età <60 anniTabella 3 Regressione logistica multivariata per esito sfavorevole a 90 giorni nel gruppo di età <60 anniNel gruppo più anziano (≥60 anni), i pazienti con esito sfavorevole avevano maggiori probabilità di essere più anziani (74,50 [69,00–79,00] vs 72,00 [66,00–76,00], p <0,001) rispetto a quelli con esito favorevole.C'era una differenza significativa tra i pazienti con esito sfavorevole e favorevole nella classificazione TOAST (aterosclerosi delle grandi arterie, 17,1% vs 30,6%; cardioembolico, 76,1% vs 60,6%; indeterminato o altri, 6,8% vs 8,8%; p = 0,003) e sito di occlusione (ICA, 47,3% vs 32,4%; MCA 52,7% vs 67,6%; p = 0,003).Storia di ipertensione (74,8% vs 64,7%, p = 0,030), diabete mellito (18,9% vs 10,0%, p = 0,014) e fibrillazione atriale (69,4% vs 51,8%, p <0,001), punteggio NIHSS basale più alto (16,00 [ 13.00–19.00] vs 13.00 [11.00–16.00], p < 0,001), punteggio ASPECT basale più basso (8,00 [7,00–9,00] vs 9,00 [8,00–10,00], p < 0,001), tasso più elevato di scarsa circolazione delle garanzie (grado 0 , 33,3% vs 3,5%; grado 1, 33,8% vs 28,8%; grado 2, 32,9% vs 67,6%; p <0,001), tasso più basso di ricanalizzazione riuscita (72,5% vs 89,4%, p <0,001), livello più alto di FBG (7,11 [5,81–9,14] vs 5,54 [4,82–6,95], p <0,001) era significativamente associato a un esito più sfavorevole (Tabella 2).L'analisi di regressione logistica multivariata ha mostrato che il punteggio NIHSS al basale (OR 1,097, IC 95% 1,028–1,172, p = 0,005), il punteggio ASPECT (OR 0,761, IC 95% 0,631–0,919, p = 0,004), la circolazione collaterale (grado 0 vs grado 1, OR 0,180, IC 95% 0,068–0,477, p = 0,001; grado 0 vs grado 2, OR 0,116, IC 95% 0,045–0,303, p < 0,001), il tasso di ricanalizzazione riuscita (OR 0,430, IC 95% 0,219 –0,845, p = 0,014) e FBG (OR 1,242, IC 95% 1,096–1,407, p = 0,001) sono stati associati in modo indipendente a un esito sfavorevole nel gruppo di età ≥60 anni (Tabella 4).Tabella 4 Regressione logistica multivariata per esito sfavorevole a 90 giorni nel gruppo di età ≥60 anniTabella 4 Regressione logistica multivariata per esito sfavorevole a 90 giorni nel gruppo di età ≥60 anniLa curva caratteristica operativa del ricevitore (ROC) di FBG nel predire l'esito sfavorevole a 3 mesi del gruppo più anziano è illustrata nella Figura 2. Il punto di cutoff ottimale per FBG per prevedere l'esito dei pazienti più anziani con AIS dopo EVT era 5,680 mmol/ L (sensibilità del 79,3% e specificità del 57,6%).L'area sotto la curva (AUC) per la capacità del livello di FBG di predire esiti sfavorevoli nei pazienti con età ≥60 anni era 0,719 (IC 95% 0,668–0,770, p <0,001).La figura 2 La curva caratteristica operativa del ricevitore (ROC) ha mostrato la glicemia a digiuno predittiva per l'esito sfavorevole nel gruppo di età ≥ 60 anni.La figura 2 La curva caratteristica operativa del ricevitore (ROC) ha mostrato la glicemia a digiuno predittiva per l'esito sfavorevole nel gruppo di età ≥ 60 anni.Finora, solo pochi studi hanno esplorato il ruolo della FBG alterata dopo EVT.6,7 Questo è il primo studio a indagare l'associazione del livello di FBG con l'esito clinico nell'AIS della circolazione anteriore di diversi gruppi di età dopo EVT.Abbiamo scoperto che un livello più elevato di FBG aumentava il rischio di esiti sfavorevoli indipendentemente dai fattori di rischio stabiliti, come circolazione collaterale, ricanalizzazione riuscita, punteggio NIHSS e ASPECT al ricovero nei pazienti con età ≥60 anni, ma questa associazione non è stata rilevata nel gruppo di età <60 anni.Il livello di FBG dei pazienti più giovani era significativamente inferiore a quello dei pazienti più anziani.Tuttavia, una storia di diabete mellito non ha predetto esiti sfavorevoli nei pazienti più giovani o più anziani.Precedenti studi hanno rivelato un'associazione tra i livelli di glucosio nel sangue e la prognosi dell'ictus ischemico.19-23 Uno studio sulla trombolisi endovenosa ha mostrato che la FBG era un potente predittore associato all'esito a 90 giorni di AIS indipendentemente dalla storia di diabete mellito.12 La coorte pre-trial di lo studio clinico multicentrico randomizzato sul trattamento endovascolare per l'ictus ischemico acuto nei Paesi Bassi (MR CLEAN) ha rilevato che la glicemia a digiuno alterata (IFG) definita come glicemia a digiuno >5,5 mmol/L nella prima settimana dopo l'EVT era associata a esiti sfavorevoli alla dimissione. 7 Una recente ricerca di Wnuk e dei suoi colleghi ha rivelato che l'iperglicemia a digiuno (glicemia a digiuno >5,5 mmol/L) il giorno successivo all'EVT nei pazienti con AIS era un fattore di rischio indipendente per un esito funzionale peggiore.6 I risultati degli studi di cui sopra erano simili a quelli quelli del gruppo più anziano nel nostro studio.Tuttavia, nella letteratura precedente, tutti i pazienti AIS sono stati considerati nel loro insieme e non sono stati analizzati per fascia di età.L'età del paziente è risultata essere un fattore importante per la prognosi dell'ictus.Pertanto, il nostro studio ha tentato di stratificare con l'età ed esplorare la relazione tra il livello di FBG e l'esito funzionale di AIS che riceve EVT.C'erano alcune prove che la tolleranza al glucosio si deteriora con l'età,13,15,16,18 ma altri dati hanno mostrato che la secrezione di insulina stimolata dal glucosio non cambiava significativamente con l'età.17,24 Il nostro studio non ha indicato differenze tra i più anziani (≥60 anni ) e gruppi più giovani (<60 anni) in termini di storia di diabete mellito, ma il livello di FBG dei pazienti più anziani era significativamente più alto di quello dei pazienti più giovani.È interessante notare che l'aumento del livello di FBG può predire un esito sfavorevole nei pazienti più anziani dopo EVT, ma nessun effetto simile è stato osservato nei pazienti più giovani.Abbiamo ipotizzato che il risultato fosse dovuto alle diverse caratteristiche dell'AIS nei diversi gruppi di età.3 C'era una differenza significativa nella classificazione TOAST tra i gruppi più anziani e quelli più giovani.I pazienti più giovani avevano una percentuale maggiore di ictus di eziologia non determinata e di altra determinata e i risultati precedenti erano generalmente coerenti con i nostri dati.25-27 Il gruppo più anziano aveva più pazienti con esiti sfavorevoli e una maggiore prevalenza di ipertensione e fibrillazione atriale, NIHSS più elevato punteggi, tasso più basso di circolazione collaterale e punteggi ASPECT rispetto al gruppo più giovane.L'AIS nella popolazione giovane rappresentava una piccola percentuale dell'AIS totale e abbiamo anche considerato che la dimensione dei pazienti più giovani nel nostro studio era limitata all'identificazione dell'associazione tra FBG e prognosi dell'ictus dopo EVT in questo sottogruppo, quindi studi più ampi sui giovani sono necessari pazienti con AIS.Inoltre, l'associazione di FBG dopo EVT con esiti sfavorevoli nel gruppo di età ≥60 anni era indipendente dalla storia del diabete.L'FBG può riflettere l'interazione degli ormoni coinvolti nella risposta allo stress con la concomitante insulino-resistenza in caso di malattie acute.Precedenti studi hanno confermato che l'iperglicemia può portare a un aumento dello stress ossidativo, della risposta infiammatoria e della disfunzione endoteliale, con conseguente danno da riperfusione al tessuto cerebrale.28-32 Il nostro risultato ha suggerito che potrebbe essere necessaria una gestione rigorosa della glicemia nei pazienti con AIS di età ≥ 60 anni anni che ricevono EVT.Inevitabilmente, il nostro studio ha alcuni limiti.In primo luogo, il nostro studio era limitato da un disegno monocentrico e il numero di pazienti che ricevevano EVT era insufficiente per consentire fasce di età più dettagliate.In secondo luogo, abbiamo misurato l'FBG solo il giorno successivo al ricovero e non abbiamo monitorato dinamicamente l'FBG durante il ricovero.Infine, non abbiamo preso in considerazione l'influenza dei farmaci ipoglicemizzanti utilizzati dopo l'ictus ischemico.Il nostro studio ha rilevato che un livello di FBG più elevato è un fattore di rischio indipendente per esito sfavorevole a 3 mesi nei pazienti di età ≥60 anni che hanno ricevuto EVT, ma non è stato osservato alcun effetto simile nel gruppo di età <60 anni.Nello studio futuro, esploreremo se un'appropriata gestione del glucosio dopo l'EVT avvantaggia i pazienti anziani con AIS.I dati utilizzati per supportare i risultati di questo studio sono disponibili su ragionevole richiesta.Il nostro studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e approvato dal comitato etico del Primo Ospedale Affiliato del Wannan Medical College (N. 201900039).A causa della natura retrospettiva, il consenso del paziente è stato revocato.Tutte le informazioni individuali sono state mantenute strettamente riservate e anonime nel manoscritto.Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del progetto di ricerca del primo ospedale affiliato del Wannan Medical College (Grant n. YR202012), della Scientific Research Foundation del Wannan Medical College (Grant n. WK2019F20) e della Teaching Research Foundation del Wannan Medical College (Concessione n. 2020jyxm79).Le fonti di finanziamento non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione, raccolta, analisi o interpretazione dei dati e nella scrittura del manoscritto.Gli autori non dichiarano conflitti di interesse in questo lavoro né in merito alla pubblicazione di questo articolo.1. Chao BH, Yan F, Hua Y, et al.Sistema di prevenzione e controllo dell'ictus in Cina: CSPPC-Stroke Program.Int J Corsa.2021;16:265–272.doi:10.1177/17474930209135572. Tu WJ, Chao BH, Ma L, et al.Tassi di mortalità, disabilità e recidiva dopo il primo ictus in assoluto: uno studio dalla piattaforma dell'osservatorio bigdata per l'ictus cinese.Brain Res Bull.2021;175:130–135.doi:10.1016/j.brainresbull.2021.07.0203. 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